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        作者:Samantha Morris等 來源:《細胞—干細胞》 發布時間:2022/4/8 14:33:13
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        科研人員開發新工具實現對細胞命運動態變化過程的定量研究

         

        在再生醫學領域中,對于干細胞分化和細胞重編程的研究十分重要,其中對細胞狀態的準確推測和定義是尤為關鍵的一步。以往,研究者通過批量測序(bulk RNA-seq)數據揭示了從多能狀態誘導或直接重編程得到的細胞仍處于發育不成熟或脫靶的狀態,但由于細胞命運轉化是一個連續的過程,批量(bulk)數據難以捕捉到細胞之間微妙的異質性。隨著單細胞測序技術的普及,基于單細胞轉錄組信息和染色體開放程度對細胞進行歸類的技術層出不窮;然而現有的細胞分類的算法大部分致力于將細胞分成獨立的類型,而非考慮連續性的狀態改變,因此在發育,疾病發生和重編程之類連續發展的過程中對細胞類型的判斷依然十分具有挑戰性。

        2022年3月29日,美國圣路易斯華盛頓大學Samantha Morris研究組在《細胞—干細胞》發表論文,題為 “Capybara: A computational tool to measure cell identity and fate transitions。研究組開發了名為Capybara的計算工具,Capybara 假設樣本和參考類型之間的線性關系,基于scRNA-seq信息,利用二次規劃給每個細胞分配概率分數,并由此將細胞分成單類或混類細胞,實現了對細胞命運動態變化過程的定量研究。

        為了對capybara方法的進行檢測,作者們首先將這個方法應用在造血系統(hematopoiesis)里來驗證單類細胞歸類的準確性,并且利用偽時間算法和細胞追蹤的scRNA-seq數據,作者們驗證了混類細胞的生物相關性。再者,在非生理的體外心肌細胞重編程的系統里,capybara找到了一個主要的混類細胞群,介于心室肌細胞和心房肌細胞之間。通過心肌細胞特定的蛋白染色和RNA染色,作者們進一步證明混類細胞的存在。

        此外,作者們用capybara來比較體外干細胞到運動神經元的編程與體內運動神經元發育做比較,發現體外編程可以同時產生脊柱內腹側與背側的神經細胞,且指向運動神經細胞特異性低??紤]到體內發育要求細致的信號分子來指定脊柱內的每個神經類型,作者們猜想利用retinoic acid(RA)或者/和 sonic hedgehog (Shh) 可以提高編程結果以及其特異性,并且發現加入RA可以將運動神經細胞產出提高至少4倍并且降低其他脫靶細胞類型。

        最后,作者們將capybara的應用延伸到成纖維細胞到內胚層前體細胞的重編程中,來尋找誘導后的細胞對應的體內細胞類型。Capybara發現誘導的內胚層前體細胞與受傷的肝內膽管表皮細胞相似。根據這個猜想,作者們用3D細胞培養發現這些細胞可以重組成類似膽管分枝的形狀,并且通過scRNA-seq看單類和混類細胞,在3D培養中這些細胞可以從受傷狀態變成正常表皮細胞,進一步證明這類細胞的相似性。

        總的來說,由于稀缺性和瞬態性,混類細胞的特征很難被刻畫?;诟咄?scRNA-seq 數據,Capybara建立了一種評估混類細胞的方法,有助于發現發育過程和細胞重編程中未知的祖細胞類型和細胞過渡狀態。通過分析混類細胞,科學家可以更好得控制細胞類型之間的雙向轉換,控制細胞群體大小的波動,或者發現獲得新細胞種類的途徑,繼而成功實現細胞譜系重編程。(來源:科學網 孔雯珺 傅宇恒 楊雪)

        相關論文信息:https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.001

         
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