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        作者:楊青等 來源:《自然》 發布時間:2022/9/22 11:33:01
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        中國科學家破譯古老的生物合成之謎

         

         幾丁質生物合成是一個古老而保守的合成途徑。 中國科學報社科學可視化中心制圖

        從三葉蟲到蝴蝶,從??轿伵?,從酵母到念球菌……都有幾丁質的身影。幾丁質俗稱甲殼素,早在5.3億年前寒武紀生命大爆發時就已經出現,如今廣泛存在于真菌、節肢動物、軟體動物、環節動物、腔腸動物和原生動物中,卻從不會在植物和哺乳動物體內合成。

        科學家一直試圖解開幾丁質生物合成這一古老而保守的合成途徑的奧秘。9月21日,中國農業科學院植物保護研究所/農業基因組研究所教授楊青團隊和中國科學院高能物理所研究員龔勇在《自然》(Nature)在線發表了歷時十五年完成的一項研究成果。

        該研究解析了大豆疫霉菌幾丁質合成酶的冷凍電鏡結構,首次揭示了幾丁質生物合成的完整過程,并闡明了尼克霉素抑制幾丁質生物合成的機制。這是我國農藥研究領域首篇發表在《自然》的論文。

        中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅指出,該研究突破了幾丁質農藥領域一個近50年的發展瓶頸,為人類數十年以來未能實現的生態環境友好農藥的夢想提供了實現的舞臺:基于幾丁質合成酶的結構精準設計綠色農藥。此研究成果具有里程碑的意義,標志著中國農藥研發水平提升到了基礎理論原始創新的高度。這也是全球農藥創新研究與開發近幾十年來最重要的基礎性進展之一。

        綠色農藥的新希望

        幾丁質是由N-乙酰氨基葡萄糖構成的天然生物高分子,其生物合成對大量生物的生存和繁殖至關重要,這些生物也包括許多嚴重危害農業生產的害蟲、病原真菌和卵菌等。

        中國科學院院士、河北大學校長康樂說,卵菌可能是可以合成幾丁質的最低等生物。幾丁質合成是一個極為古老且保守的途徑,其對昆蟲和節肢動物外胚層形成的外骨骼、氣管、消化道等的成形和發育至關重要,而且是許多微生物的碳氮來源。

        論文通訊作者楊青告訴《中國科學報》,幾丁質在昆蟲和真菌中均為不可或缺的結構成分,但并不存在于植物和哺乳動物中,因此幾丁質合成酶是創制高效、安全、生態友好農藥的重要靶標之一。“幾丁質合成酶既是殺菌劑的靶標,又是殺蟲劑的靶標。”楊青說。

        當前,農藥使用每年為我國減少約1000億元直接經濟損失,但農藥毒性和病蟲害產生的抗藥性帶來了嚴峻挑戰。楊青說,加速研發安全、新作用機制的農藥是有效解決途徑,其科學問題的核心在于農藥分子靶標,即病蟲害體內可與農藥分子結合從而發揮藥效的生物大分子,如蛋白質、酶、多肽和核酸等。

        然而,目前全球70%廣泛使用的殺蟲劑品種只針對5個分子靶標,60%廣泛使用的殺菌劑品種只針對3個靶標。“分子靶標非常少。”論文第一作者、植保所副研究員陳威說,長期使用針對單一靶標的農藥很容易使病蟲害產生高抗藥性,最終導致農藥無法控制病蟲害種群而出現病蟲害爆發頻發的災害,這也是全球農業病蟲害防控所面臨的重大問題。

        中國工程院院士、貴州大學校長宋寶安指出,對于綠色農藥分子靶標的開發和利用已經成為國家的重大需求,一個新的靶標不僅可以催生出幾十甚至上百種農藥品種,也能極大緩解已有農藥品種的抗藥性問題。

        從上世紀七十年代起,人們就陸續開發了能抑制幾丁質合成的活性小分子化合物,這些化合物作為殺菌劑和殺蟲劑已經表現出極大的應用和市場前景。例如,1976年拜耳公司發現的尼克霉素對馬鈴薯疫霉、同絲水霉、煙曲霉等多種農業病原菌表現出良好的殺菌活性,并且作為人用的抗真菌藥物已經進入II 期臨床試驗。1978年人工合成的苯甲酰脲類化合物可以有效阻止昆蟲的幾丁質合成,目前該類化合物農藥占據殺蟲劑市場的3%,年銷售達到4.41億美元。

        然而在過去的50年中,盡管全球各國投入了大量的人力、物力和熱情,試圖研發出更多種類和更加高效的靶向幾丁質合成酶的綠色農藥,但始終進展緩慢。

        “其中一個重要原因是缺乏準確的幾丁質合成酶的三維結構信息。幾丁質合成酶的結構—功能關系不明確,嚴重阻礙了針對該酶設計新的農藥品種。”楊青說,幾丁質合成酶研究難點在于它是結合在細胞膜上的膜蛋白。膜蛋白要在體外穩定存在,需要一個能模擬細胞膜的環境,這是很難做到的。

        首次揭示幾丁質合成的分子機制

        “我們對幾丁質合成酶沒有解決的科學問題一直很清楚,所以能在技術成熟的時候,直奔這個問題去找答案。”楊青說,成功解析幾丁質合成酶的奧秘,既得益于科學技術的進步,也得益于她的團隊長期致力于幾丁質生物學研究,在幾丁質合成、水解和修飾方面具有豐厚的積累。

        他們選取了大豆疫霉菌(Phytophthora sojae)的幾丁質合成酶PsChs1為研究對象。陳威介紹,大豆疫霉菌屬于卵菌,是引起大豆根莖腐爛的主要病原體,每年在全球造成超過10億美元的經濟損失。大豆疫霉病造成每年我國大豆欠收10%。

        通過冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等技術,楊青團隊解析了5個不同態下幾丁質合成酶的三維結構,它們分別代表了酶的自由狀態、與底物結合狀態、幾丁質鏈結合狀態、產物結合狀態以及酶活性被抑制的狀態。

        幾丁質合成酶的三維結構 中國農科院供圖

        陳威說,這些結構的發現,首次揭示了幾丁質合成酶的工作機制:首先,幾丁質合成酶將供體底物上的糖基轉移到受體幾丁質糖鏈上;接著,新生成的幾丁質糖鏈通過細胞膜上的“跨膜轉運”通道釋放到細胞外;最后,釋放的幾丁質鏈自發組裝成幾丁質納米纖維。

        幾丁質生物合成的機制 中國農科院供圖

        康樂指出,該研究首次從原子尺度揭示了由幾丁質合成酶催化完成的一個多步驟的、定向的幾丁質生物合成過程,是生物學領域的一項重大進展。

        進一步研究發現,敲除疫霉菌幾丁質合成酶基因后,疫霉菌菌絲體生長、孢子囊產生和游動孢子釋放等生命過程受到了損害,疫霉菌的毒力和繁殖能力從而極大降低。因此,大豆疫霉菌幾丁質合成酶不僅可以作為良好的殺菌劑靶標,也可作為幾丁質合成酶研究的一個模型。

        該團隊還探明了幾丁質合成酶與活性小分子抑制劑尼克霉素結合的模式,解釋了尼克霉素抑制幾丁質生物合成的機制。

        綠色農藥精準設計的里程碑

        “幾丁質合成酶及其與底物、產物以及抑制劑結合的結構信息,也為針對幾丁質合成酶理性設計小分子從而控制有害昆蟲的種群數量帶來了新曙光。”康樂說。

        楊青強調,由于大豆疫霉菌幾丁質合成酶與全球十大最嚴重的農業疫霉菌,如馬鈴薯疫霉菌、橡樹疫霉菌和辣椒疫霉菌等的基因序列相似性超過95%,大豆疫霉菌幾丁質合成酶的三維結構為分子設計殺菌劑防控大豆疫霉病和馬鈴薯晚疫病等提供了模板。這為創制農業害蟲的全新防控藥物、解決抗藥性問題提供了可能。

        宋寶安指出,這是我國科學家在農藥分子靶標研究領域的一個里程碑,使得以幾丁質合成酶為靶標的綠色農藥精準設計成為了可能。有助于創制出重量級的綠色農藥品種,提升我國農藥產業的核心競爭力和對農業有害生物的防控能力,保障我國糧食安全。

        幾丁質合成酶與尼克霉素的復合物 中國農科院供圖

        楊青告訴《中國科學報》,幾丁質的生物合成機制很保守,但是不同物種的幾丁質合成酶結構還是會存在差異。“我們需要廣泛地篩選所設計的小分子,確保它對有益昆蟲的安全性。”

        下一步,他們將深入開展大豆疫霉、馬鈴薯疫霉等重要病原菌以及草地貪夜蛾、亞洲飛蝗等重大害蟲幾丁質合成酶抑制劑的分子設計研究。開展田間實驗,測評這些幾丁質合成酶抑制劑的田間防效和安全性,并完成自主創新的農藥登記。

        “從研究到生產應用可能需要10年甚至更長的時間,其中涉及了各個國家對藥物的審批制度,尤其是農藥,需要確保對人、畜以及水生生物、環境是安全的,需要做很多進一步的研究。”楊青說。

        中國農科院植物保護研究所為論文的第一完成單位。陳威、北京工業大學教授曹鵬和大連理工大學博士劉元盛為本文共同第一作者,楊青和龔勇為共同通訊作者。(來源:中國科學報 李晨)

        相關論文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05244-5

         
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